Dal gruppuscolo di case l’ospedale, beneficato da donazioni cominciò a prendere la fisionomia di una struttura ben determinata. Infatti l’11 dicembre 1523 il papa Clemente VII con la Bolla Ex supernae dispositionis arbitrio confermò le precedenti concessioni e sottrasse l’ospedale dalla giurisdizione dell’Ordinario del luogo. Esso divenne beneficio ecclesiastico perpetuo il cui titolo dipendente dalla S.Sede era esclusivo iuspatronato della Confraternita di Santa Maria del popolo. Da essa si sceglievano i governatori del pio luogo e ad essa appartenevano i più insigni benefattori come L’imperatore Carlo V e del Vicerè Cardona. Furono acquistate altre case dei dintorni in modo da formare l’insula. Uno dei primi pensieri di madama Longo come veniva ormai chiamata fu quello di costruire la chiesa di S.Maria del popolo dove si potesse celebrare la divina liturgia Anche se il nome di Maria Longo non appare in nessun documento ufficiale sappiamo che ella ne era oltre che l’ispiratrice anche la governatrice concreta ed immediata.
Infatti in un paio di occasioni fu lei a salvare l’ospedale da un rovinosa chiusura durante l’assedio del generale Lautrek che provocò guerra peste e carestia.
Un volta mancando il pane e non sapendo le inservienti dove procurarlo ,con la preghiera di lei si videro comparire davanti due muli carichi di pane senza sapere mai da dove fossero venuti. Ancora ad una povera donna che venne a chiedere l’elemosina fu risposto che non ce n’era. Mandate dalla santa donna controvoglia a cercarlo rinvennero dove non pensavano due cassoni di pane bianco e caldo ottenuto certo per mano degli angeli.
A causa della peste si temeva che l’ospedale potesse rimanere contagiato e quindi chiuso. Ogni sera infatti gli eletti della città controllavano che gli infermi fossero esenti dal terribile flagello. Madama Longo aveva al suo servizio una carissima compagna di nome Maria,donna di grande spirito e imitatrice delle virtù della sua santa amica. All’improvviso Maria si ammalò di peste e dopo 3 giorni di digiuno totale stava per morire. Oltre al dolore per la perdita della sua amica la santa governatrice temeva che scoprendosi con la sua morte la presenza della peste l’ospedale venisse chiuso. Non trovando altro rimedio si rivolse alla preghiera e nella cappella privata che ella aveva nelle sue stanze si gettò in ginocchio davanti al Crocifisso. Pregò a lungo e quando ebbe la certezza di aver ottenuto la grazia andò da Maria, moribonda, ordinandole di compiere un servizio che ella prontamente adempi e poi ritornò a riposare. La devota governatrice ritornò a pregare per ringraziare della grazia ricevuta,mentre Maria si risvegliava da un profondo sonno affermando di essersi sentita come rinfrescata da una dolcissima rugiada. L’ospedale continuò indisturbata la sua missione di sostenere gli infelici in quell’ora tragica per la città.