Al ritorno a Napoli, dopo aver lavorato come governatrice della piccola duchessa Maria de Cardona fino al 1515, volle dedicarsi al servizio degli ammalati e cominciò a frequentare l’ospedale di san Nicola al Molo Piliero sotto Castel Nuovo. Sulle prime vi andò come benefica visitatrice, finché nel 1517, ebbe la visita di un personaggio che doveva dare una svolta nuova ai suoi già tanto operosi giorni.
Il personaggio che doveva segnare un nuovo indirizzo nella vita della Longo era Ettore Vernazza, un notaio genovese votatosi a promuovere l’opera degli Incurabili, cioè l’opera di assistenza a quegli infelici apparsi refrattari ad ogni cura e abbandonati al proprio dolore. Costoro, infatti, erano i colpiti dal cosiddetto mal francese o lue venerea che a Napoli comparve specialmente dopo la calata di Carlo VIII. Li si vedevano ricoperti di piaghe purulente con la faccia tremendamente mutilata come lebbrosi. Il Vernazza era rimasto vedovo e si diede all’attuazione di queste opere nello spirito della sua maestra S.Caterina Fieschi Adorno di cui scrisse anche un’apprezzatissima biografia.
Non avendo ricevuto l’appoggio dei genovesi presenti a Napoli, insieme a P.Callisto da Piacenza, rivitalizzò la Compagnia dei Bianchi, confraternita di uomini incappucciati che portavano gli ultimi conforti ai condannati a morte nel momento in cui venivano giustiziati. Da nessuno però riuscì ad avere il sostegno per la fondazione degli Incurabili, finchè non individuò nella Beata la persona giusta per i suoi propositi: ella infatti era catalana come la maggior parte di nobili presenti a Napoli, inoltre era ricca ed infine la sua guarigione l’aveva resa nota ai napoletani che la stimavano anche per la carità verso i malati. Di fronte a tale proposta il cuore generoso della Madre Lorenza non si tirò indietro e accolto l’invito aiutò il Vernazza ad elemosinare il necessario per l’ospedale e a procurare i letti, fissando la prima residenza all’Ospedale a S.Nicola al Molo il 27 settembre 1519,fino a che non si fosse trovato un altro luogo più ampio. Fino a questo punto la Madre Lorenza pensa di aver fatto tutto il suo e cerca di dissociarsi da un impresa che sorpassava le sue forze. Ed invece il Vernazza, intuito che l’opera senza di lei sarebbe venuta meno, assunse un atteggiamento di forza tanto che durante un colloquio le disse: “Signora voi siete quella che Dio ha ordinato che debba governare il nostro hospitale”. Di fronte a tanta insistenza la signora Longo provò ad opporsi con fermezza e forza. E come sempre arrivò puntuale la conferma del Signore. Una mattina andata a messa, sentì una voce che le chiedeva: ”Amavi tu tuo marito?” e lei rispose in catalano: “Mira” che significa moltissimo ed ancora: “Ami i tuoi figli?” e lei rispose ancora “Mira”. Infine la voce le chiese: “E perché non ami me che ti ho fatto tante grazie ed in ultimo ti ho restituito la salute?”. Maria capì per illuminazione dello Spirito santo che doveva occuparsi di quei poveri incurabili perché in essi avrebbe visto il volto di Cristo.